Дендритные клетки (ДК) представляют собой тип антигенпрезентирующих клеток , которые играют важную роль в адаптивной иммунной системе. Основная функция дендритных клеток заключается в представлении антигенов, поэтому клетки иногда называют «профессиональными» . Дендритные клетки названы так потому, что во время развития у них развиваются разветвленные выступы, называемые «дендритами», чтобы максимизировать площадь своей поверхности и увеличить воздействие антигенов.
Дендритные клетки обнаруживаются в тканях, контактирующих с внешней средой, таких как слизистая оболочка легких, эпителиальные клетки кожи, слизистые оболочки носа и желудочно-кишечного тракта. Эти области образуют границу между телом и окружающей средой и постоянно подвергаются воздействию чужеродных белков и патогенов. В крови также обнаруживаются незрелые формы ДК. После активации ДК перемещаются в лимфатическую ткань, чтобы взаимодействовать с Т- и В-клетками и способствовать формированию адаптивного иммунного ответа. Во внутриэпителиальной ткани дыхательной системы их можно обнаружить в очень высокой плотности (500-1000 клеток на мм2). Их плотность зависит от уровня воздействия антигена, будучи самой высокой в проксимальных дыхательных путях и уменьшаясь по направлению к дистальным дыхательным путям и альвеолам.
Ральф Штейнман впервые описал дендритные клетки в 1970-х годах. Он нашел эти клетки в селезенке, а позже было обнаружено, что эти клетки присутствуют во всех лимфоидных и большинстве нелимфоидных тканей. До этого иммунологи обычно считали макрофаги основными в иммунной системе. По сравнению с дендритными клетками макрофаги присутствовали в более значительном количестве, были равномерно распределены по всему телу и, как известно, представляли антигены. Однако, поскольку дендритные клетки были относительно редки, только в 1980-х годах они стали признаны профессиональными клетками.
Хотя все суб популяции дендритных клеток способны к поглощению, процессингу и презентации антигена, они различаются по происхождению, функции, локализации и ответу на воспаление или инфекцию. Миелоидные ДК дифференцируются от моноцитов и макрофагов в присутствии цитокинов, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и интерлейкины , и экспрессируют миелоид-специфические маркеры. Плазмацитоидные дендритные клетки напоминают плазматические клетки и не экспрессируют миелоидные маркеры. Считается, что их основная роль заключается в ответ на вирусные инфекции, когда они производят большое количество интерферонов типа I.
Функция дендритных клеток
Дендритные клетки, обнаруженные в мембранах слизистых оболочек, находятся в фенотипически устойчивом состоянии, когда они праймированы для поглощения антигена, но не приспособлены для представления этих антигенов Т-клеткам. Поглощение антигена происходит посредством либо микропиноцитоза, , в зависимости от размера частиц растворимого антигена. Более эффективной формой захвата антигена является рецептор-опосредованный эндоцитоз, при котором специализированные рецепторы, такие как рецепторы лектина С-типа, маннозные рецепторы и даже рецепторы апоптотических телец, присутствуют на поверхности ДК-клеток и распознают и связываются со своими антигенами-мишенями.
После поглощения антигена их морфология и экспрессия маркеров клеточной поверхности изменяются, инициируя созревание и миграцию в лимфатические узлы, где эти антигены представляются Т-лимфоцитам через молекулы множественного комплекса гистосовместимости . Тип и функция ДК определяют, является ли инициированный иммунный ответ цитотоксическими Т-клетками, Т-клеточной толерантностью, В-клетками памяти или поляризованными Т-хелперными клетками. Антигены, представленные Т-клеткам на молекулах MHC класса 1 и класса II, будут активировать и индуцировать превращение Т-клеток в цитотоксические Т-клетки или хелперные Т-клетки соответственно. Дендритные клетки дополнительно усиливают иммунный ответ, представляя на своей поверхности лиганды, которые связываются с костимулирующими молекулами Т-клеток. Различные типы цитокинов, такие как IL-12, дополнительно стимулируют и оптимизируют пролиферацию Т-клеток. Антигены из эндогенных источников, таких как вирусные белки, обычно представлены на молекулах MHC класса 1, чтобы инициировать пролиферацию цитотоксических Т-клеток, в то время как внеклеточные антигены представлены на молекулах MHC класса II. В то время как другие иммунные клетки, такие как макрофаги и В-клетки, также участвуют в презентации антигена, ДК являются универсальными из-за их способности «перекрещиваться». Дендритные клетки могут представлять внеклеточные антигены на молекулах МНС класса I, инициируя пролиферацию цитотоксических Т-клеток.
Дендритные клетки также способствуют функционированию В-клеток и помогают поддерживать их иммунную память. Дендритные клетки продуцируют цитокины и другие факторы, которые способствуют активации и дифференцировке В-клеток. После того, как первоначальный ответ антител произошел из-за вторжения тела, ДК, обнаруженные в зародышевых центрах лимфатических узлов, по-видимому, вносят вклад в память В-клеток, образуя многочисленные комплексы антитело-антиген. Это обеспечивает стабильный источник антигена, который В-клетки могут поглощать и представлять Т-клеткам.
Иммунная толерантность — еще одна функция, которую выполняют ДК, наряду с реакцией на инфекции, воспаления и чужеродные патогены. Дендритные клетки постоянно представляют аутоантигены и непатогенные антигены Т-клеткам, индуцируя продукцию иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток ..
Дендритные клетки и болезни
Различные респираторные заболевания и расстройства связаны с быстрыми изменениями количества дендритных клеток в слизистой оболочке дыхательных путей и легких. Например, при аллергической астме количество миелоидных ДК в крови падает, поскольку они направляются в легкие для запуска иммунного ответа. При аллергическом рините длительное воздействие низких доз аллергена увеличивает количество плазмоцитоидных ДК в слизистой оболочке носа. Изменения количества ДК в слизистой оболочке дыхательных путей наблюдались при других заболеваниях, таких как пневмония и бронхиолит, а также после трансплантации легких и курения.
Способность ДК индуцировать иммунную толерантность представляет собой препятствие для развития противоопухолевого иммунитета при раке, поскольку большинство опухолей очень похожи на нормальные клетки с точки зрения антигенов, которые они представляют. Понимание их роли, может помочь в разработке более эффективных иммунотерапевтических средств против рака.
Ключевая концепция иммунотерапии рака заключается в том, что манипулирование иммунной системой может привести к контролю над раком и, в идеале, к излечению. Противоопухолевая активность этих подходов, когда она возникает, объясняется способностью этих соединений активировать иммунную систему, которая, в свою очередь, приобретает способность убивать опухолевые клетки. Было показано, что большая часть этого эффекта связана с активацией ДК, за которой следует генерация ответов Т-клеток . Ожидается, что дендритные клетки, как ключевые активаторы адаптивного иммунного ответа, будут играть центральную роль в индуцировании противоопухолевого иммунного ответа, и многие функциональные отклонения, которые эти клетки демонстрируют у больных раком, подчеркивают важную роль, которую они действительно могут играть в противоопухолевом ответе. иммунные реакции. Перед лицом этих данных было бы интуитивно использовать иммуноактивирующий потенциал ДК для индукции противоопухолевого ответа у больных раком.
Как культивируют дендритные клетки
Дендритные клетки представляют собой высокоспециализированные антигенпрезентирующие клетки , которые могут быть выделены или получены из мононуклеарных клеток крови человека. Хотя зрелые дендритные клетки крови обычно составляют ~ 0,2% мононуклеарных клеток крови человека, их частота может быть значительно увеличена за счет использования методов обогащения клеток.Более высокоочищенные препараты дендритных клеток могут быть получены из этих популяций путем сортировки флуоресцентно-меченых клеток .В качестве альтернативы дендритные клетки могут быть получены из моноцитов путем культивирования с соответствующими цитокинами .

Основные направления в лечении дендритными клетками
Учитывая роль дендритных клеток в иммунном ответе, неудивительно, что ДК играют патогенную роль при многих заболеваниях и становятся мишенью для профилактики и лечения заболеваний.

ДК при аутоиммунных заболеваниях
Некоторые аутоиммунные заболевания человека связаны с ДК. При ревматоидном артрите ДК в синовиальном экссудате продуцируют TNF-α, что способствует тяжести заболевания. При псориазе пораженная кожа заселена активированными pDC, которые продуцируют IFN I типа, и mo-DC, которые продуцируют TNF-α и поляризуют Т-клетки в сторону Th1/. При системной красной волчанке два подмножества ДК способствуют возникновению и тяжести заболевания; у пациентов чрезмерно продуцируют IFN-α, который активирует и препятствует их способности поддерживать периферическую толерантность .

ДК при вирусных инфекциях
ДК опосредуют противовирусный иммунитет, стимулируя ответы Т-клеток. Однако ряд вирусов развили стратегии, направленные на подрыв ДК и, следовательно, иммунной системы. ДК переносят ВИЧ из периферических тканей в дренирующие лимфатические узлы, где вирус передается Т-лимфоцитам CD4. Передача CD4 Т-клеткам зависит от DC-SIGN, лектинового рецептора распознавания патогенов C-типа, экспрессируемого на поверхности ДК, который удерживает прикрепленный вирус в инфекционном состоянии. Интересно, что DC-SIGN также служит рецептором для нескольких других вирусов, включая вирус гепатита С, вирус Эбола, цитомегаловирус, вирус денге и коронавирус SARS. Вирус денге нацелен на ДК непосредственно через DC-SIGN, но также проникает в ДК в качестве пассажира в виде иммунных комплексов, которые поглощаются рецепторами Fc. Когда инфекция возникает в результате усиления антител, опосредованного Fc-рецептором, инфицированные ДК участвуют в индукции Т-клеточных цитокинов, которые опосредуют синдром просачивания сосудов, связанный с инфекцией, вызывая геморрагическую лихорадку.
ДК в лечении рака
Опухоли могут частично подавлять иммунитет за счет своего воздействия на ДК. Дифференцировка и активация ДК могут быть подавлены цитокинами, полученными из рака, такими как IL-6, фактор роста эндотелия сосудов и IL-10. В отличие от своих нормальных аналогов, которые активируют иммунный ответ, ДК, полученные из опухолей, индуцируют Treg и подавляют пролиферацию ЦТЛ и Т-клеток естественных киллеров.
Больше информации по тел +380972524876