NK-клетки способствуют ранней защите от вирусов благодаря своим врожденным способностям, которые включают распознавание PAMP и воспалительных сигналов, таких как цитокины или хемокины, распознавание и уничтожение инфицированных клеток посредством активации взаимодействия с поверхностными рецепторами. Более того, они поддерживают адаптивные ответы посредством Ab-зависимых механизмов, запускаемых CD16, и редактирования DC. Их фундаментальная роль в противовирусном ответе была раскрыта у пациентов с дефицитом NK-клеток, страдающих тяжелыми герпесвирусными инфекциями.
Примечательно, что эти инфекции, часто возникающие как первичные инфекции в раннем возрасте, могут эффективно устраняться NK-, Т- и В-клетками у здоровых хозяев. Однако герпесвирусы создают сложный баланс с иммунной системой хозяина посредством своего латентного цикла, перемещаясь между иммунным контролем и реактивацией вируса. Эта пожизненная проблема способствовала развитию у герпесвирусов многочисленных механизмов уклонения, многие из которых направлены на уклонение от наблюдения NK-клеток от вирусной реактивации, а не от первичных инфекций. Это хрупкое равновесие может быть изменено у здоровых людей, способствующих реактивации вируса, и, чаще, у людей с ослабленным иммунитетом
Обзор основных активирующих рецепторов, регулирующих Nk-опосредованное узнавание и эффекторные ответы на вирус герпеса
Основные механизмы, с помощью которых NK-клетки могут распознавать и элиминировать инфицированные вирусом клетки, включают использование активации рецепторов клеточных лигандов, часто сверхэкспрессируемых при инфекции, активации рецепторов для лигандов вирусного происхождения, активации рецепторов, т.е. NKG2C и aKIR, распознающие модифицированные вирусом молекулы HLA-I, и CD16-опосредованную антителозависимую клеточную цитотоксичность .Почти все эти механизмы могут быть применены к NK-клеткам при борьбе с вирусом герпеса.
Важность определенных активирующих рецепторов в элиминации вируса герпеса была косвенно выявлена с помощью многочисленных белков, кодируемых различными вирусами герпеса. Они направленны на ограничение функции активирующих рецепторов, в большинстве случаев путем подавления соответствующих клеточных лигандов на инфицированных клетках. NCR NKp30 также участвует в распознавании и уничтожении клеток, инфицированных CMV и HHV6. О его участии снова свидетельствуют механизмы уклонения от вирусов, которые подавляют B7-H6, основной клеточный лиганд NKp30.
Кроме того, NK сами по себе является мишенью белка,, который, связываясь с этим NCR, может индуцировать его диссоциацию от сигнальной молекулы CD3ζ, тем самым ингибируя NK-опосредованное уничтожение инфицированных ЦМВ фибробластов и дендритных клеток .
NK-рецепторы специфически участвуют в распознавании/уничтожении клеток, инфицированных вирусом герпеса..Участие 2B4 имеет решающее значение для NK-опосредованного уничтожения В-клеток, инфицированных EBV. Действительно, В-клетки с высоким содержанием CD48 представляют собой предпочтительную мишень для этого вируса герпеса .
Роль 2B4 была фактически выявлена при тяжелых последствиях первичной инфекции EBV у лиц, страдающих Х-сцепленным лимфопролиферативным заболеванием , врожденным иммунодефицитом, при котором SAP отсутствует или поврежден , что приводит к в ингибирующих сигналах от 2B4, нарушающих NK-опосредованную элиминацию B-EBV.Интересно, что NK-клетки могут эффективно реагировать на В-клетки, инфицированные EBV, на ранних стадиях литического цикла, а NK-опосредованное уничтожение включает также NKG2D и DNAM-1.
В целом, в большинстве случаев активирующие рецепторы, описанные выше, позволяют NK-клеткам уничтожать инфицированные клетки путем распознавания клеточных лигандов.
Другой основной механизм, используемый NK-клетками для контроля как первичных вирусных инфекций, когда адаптивный иммунитет уже установлен, так и вторичных реактиваций (субклинических или клинических), основан на активации рецептора CD16 рецептора с низким сродством к иммуноглобулину Fc. фрагмент. При взаимодействии с CD16 NK-клетки могут эффективно уничтожать опсонизированные инфицированные клетки посредством ADCC. Актуальность этого механизма в обеспечении защиты от вируса герпеса подчеркивается тяжелыми инфекциями EBV и VZV, связанными с дисфункциональным мутированным CD16.
NK-клетки могут внести важный вклад в раннюю вирусную защиту не только за счет цитолитической активности против инфицированных клеток, но и за счет своей способности воспринимать патогены через toll-подобные рецепторы). NK-клетки экспрессируют различные функциональные TLR, среди которых TLR2, TLR3 и TLR9, по-видимому, в первую очередь участвуют в распознавании патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP), полученных из вирусов герпеса, таких как двухцепочечные вирусные нуклеиновые кислоты или структурные белки
В частности, NK-клетки могут напрямую распознавать гликопротеины оболочки вирионов CMV и HSV через TLR2 .При задействовании TLR2 NK-клетки активируются и производят IFN-γ, что еще больше способствует противовирусному иммунному ответу. Действительно, NK-клетки были обнаружены в герпетических поражениях в тесном контакте с Т-клетками CD4, что, возможно, способствует непосредственному формированию адаптивных ответов.Таким образом, в сценарии, когда NK-клетки рекрутируются в места вирусной инфекции, их эффекторная функция (например, цитотоксичность, IFN-γ и продукция хемокинов) может быть усилена за счет комбинированного воздействия микробных продуктов и цитокинов, доступных в воспалительной среде, таких как Ил-12 или Ил-18. В этом контексте NK-клетки, активированные TLR и/или цитокинами, могут взаимно взаимодействовать с другими иммунными клетками, реагирующими на те же PAMP через TLR, такими как DC или макрофаги (рис. 1DОднако следует отметить, что TLR-опосредованное восприятие вирусных PAMP NK-клетками еще окончательно не установлено, подобно вкладу TLRs на DC и макрофагах в ответ на NK-клетки.
Как упоминалось выше, основные дефекты функции NK-клеток в отношении вирусов герпеса человека были описаны и в подавляющем большинстве случаев проявляются во время первичных инфекций, которые могут быть летальными при первом контакте с вирусом-). Эти случаи представляют собой очень ограниченную часть клинических синдромов, вызванных вирусом герпеса, поскольку большинство первичных инфекций контролируются иммунной системой, часто в виде бессимптомных инфекций, и у подавляющего большинства пациентов наступает латентный период без дальнейшей клинической реактивации у> 70% инфицированных субъектов. отсутствие вторичных иммунодефицитов (например, ВИЧ-инфекция, трансплантация, иммуносупрессия) .
По этой причине большинство механизмов уклонения NK-клеток менее актуальны во время острой фазы первичной инфекции. Латентный период герпесвируса долгое время считался периодом антигенного затмения иммунной системы, в то время как реактивация с клиническими симптомами представляют собой возможную неспособность иммунной системы контролировать латентный период вируса. Большинство вирус-индуцированных стратегий уклонения от контроля NK-клеток (и/или Т-клеток) могут быть активными во время фаз «клинического побега» или реактивации.
Однако эта точка зрения нуждается в тщательной переоценке ввиду огромного количества данных, показывающих, что выход из латентного периода или реактивация вируса обычно происходит для всех вирусов герпеса у инфицированных хозяев на субклиническом уровне Таким образом, клинически латентная герпесвирусная инфекция фактически имеет непрерывный компонент стойкой иммунной стимуляции за счет репликации вируса в части пула инфицированных клеток. В этом контексте механизмы уклонения от вируса, вероятно, будут действовать постоянно и количественно более часты и актуальны, чем при первичном заражении.
Принимая во внимание эти соображения, а также участие персистирующей герпесвирусной инфекции в модуляции аутоиммунных, аллергических, атопических и атеросклеротических явлений, герпесвирусы и хозяин с эволюционно-экологической точки зрения могут рассматриваться как совместно эволюционировавшие симбионты, находящиеся в эволюционном родстве.
Мы используем NK-клетки из костного мозга и лимфатических узлов пуповины. NK-клетки — это клетки неспецифического иммунитета, способные убить вирус герпеса. Ведь у пациентов с вирусом герпес обычно нет NK-клеток или их меньше, чем им нужно.
