В целом, ежегодно около 2 миллионов людей с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга умирают или у них развиваются долгосрочные инвалидизирующие последствия, включая двигательный и когнитивный дефицит; это состояние серьезно влияет на жизнь этих пациентов и их семей и оказывает серьезное социально-экономическое воздействие. Хотя гипоксия-ишемия встречается часто, частота и тяжесть ее последствий с годами не уменьшились. Более того, это состояние обычно протекает бессимптомно; к моменту постановки диагноза зачастую уже слишком поздно действовать.Наконец, доступные в настоящее время методы лечения не только имеют ограниченную эффективность и узкое терапевтическое окно, но также могут вызывать серьезные побочные эффекты, которые могут ухудшить состояние пациента.

Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга – процесс, обусловленный снижением мозгового кровотока, что приводит к недостаточному снабжению мозга кислородом и глюкозой. Это вызывает первичную энергетическую недостаточность и усиление анаэробного метаболизма, что приводит к повышению уровня лактата (увеличению лактоацидоза) и снижению концентрации АТФ . Кровоток, pH, а также уровни метаболитов и АТФ впоследствии возвращаются к исходным уровням. Однако через некоторое время происходит второй энергетический сбой вследствие митохондриальной дисфункции и усиления окислительного стресса, воспаления и эксайтотоксичности; эти патофизиологические явления могут длиться несколько часов и даже дней . Повреждение головного мозга вызывают астроциты и микроглия. Эти клетки высвобождают цитотоксические медиаторы, которые изменяют целостность и выживаемость олигодендроцитов, которые образуют миелин; Повреждение миелина является патологическим признаком гипоксии-ишемии и ответственно, по крайней мере частично, за последствия CP. Поэтому важно разработать методы лечения, способные уменьшить цитотоксическое повреждение и способствовать выживанию олигодендроцитов, с конечной целью сохранения целостности белого вещества.

Помимо терапевтической гипотермии, ни одно другое лечение в настоящее время не способно уменьшить последствия гипоксии-ишемии.Даже терапевтическая гипотермия имеет многочисленные недостатки, учитывая, что она оказывает положительный эффект только при применении в течение 6 часов после события и только в легких случаях; поэтому его терапевтический потенциал ограничен.Другие методы лечения, эффективность которых была продемонстрирована в доклинических исследованиях, такие как эритропоэтин и мелатонин, не доказали свою эффективность в клинической практике.

Терапия стволовыми клетками

В этом контексте терапия стволовыми клетками была предложена как потенциальный вариант предотвращения последствий  гипоксии-ишемии, поскольку ее можно использовать для модуляции основных патофизиологических событий и/или содействия выживанию клеток.

.Клетки пуповинной крови

В течение многих лет твердая ткань пуповины рассматривалась как медицинские отходы. Однако недавно пуповинная кровь была идентифицирована как ценный источник стволовых клеток и гемопоэтических клеток-предшественников.Гематопоэтические стволовые клетки, охарактеризованные по наличию маркера CD34 представляют собой гетерогенные клетки разных линий и на разных стадиях созревания, обладающие высокой способностью к самообновлению. Кроме того, эти клетки, в отличие от других типов стволовых клеток, легко получить путем неинвазивные средства, их легко хранить, их донорство не представляет риска для донора и маловероятно, что они передадут реципиенту клинически значимые инфекции.Кроме того, по сравнению с периферической кровью взрослых, пуповинная кровь установлено, что он снижает иммунный ответ на аллоантигены и редко вызывает реакцию «трансплантат против хозяина».

 В большинстве доклинических исследований гипоксически-ишемического повреждения головного мозга с применением стволовых клеток пуповинной крови внутривенно,. В течение 24 часов после гипоксически-ишемического повреждения было показано, что оно оказывает нейропротекторное действие, поскольку снижает уровень воспаления и окислительного стресса. показали пролиферацию фибробластов, созревание нейронов, усиление синапсов, усиление ангиогенеза, а также восстановление кровотока и проницаемости гематоэнцефалического барьера. Стволовые клетки представляют как нейропротекторный эффект, снижающий уровень провоспалительных цитокинов, и нейровосстановительный эффект, способствующий созреванию нейронов и нейрональных синапсов. Это приводило к снижению смертности и объема поражений, при этом восстанавливались двигательные и когнитивные функции.

Клинические испытания, проведенные на сегодняшний день, показали, что инфузия аутологичных стволовых клеток пуповинной крови безопасна из-за отсутствия побочных реакций. Также было обнаружено, что это лечение безопасно в сочетании с гипотермией;

В заключение, клинические и доклинические исследования показали эффективность и безопасность терапии стволовыми клетками, которая представляет собой многообещающую стратегию профилактики , поскольку уменьшает патофизиологические процессы и способствует созреванию нейронов.

Мезенхимальные стволовые клетки

Как и в случае с гемопоэтическими стволовыми клетками, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) представляют собой недифференцированные мультипотентные клетки, которые впоследствии могут дифференцироваться в различные линии, включая остеогенные, адипогенные, хондрогенные и гемопоэтические клетки. Однако в  контексте гипоксически-ишемического повреждения головного мозга этот тип клеток также дифференцируется в нейроны. Плацента, ткань пуповины или кровь, жировая ткань и околоплодные воды были идентифицированы как богатые источники МСК. Кроме того, риск образования тромбов или реакции «трансплантат против хозяина» низок, учитывая, что клетки происходят из неонатальной ткани.

Было обнаружено, что лечение этими клетками восстанавливает двигательную функцию при заболеваниях со сходными патофизиологическими механизмами .

Мезенхимальные стволовые клетки из ткани пуповины

Пуповина (выстилка пуповины, периваскулярная область, Вартонов желе и т. д.) является одним из основных источников МСК.Эти клетки обладают высокой скоростью пролиферации, экспрессируют хемокины и ангиогенные факторы роста, секретируют трофические факторы и обладают выраженной иммуномодулирующей активностью.

Было обнаружено, что это лечение восстанавливает двигательные и когнитивные функции, уменьшает повреждение головного мозга и снижает уровни апоптотических маркеров за счет уменьшения микроглиоза и астроглиоза и, следовательно, воспаления. Лучшие результаты также наблюдались при более раннем начале лечения, поскольку это увеличивало высвобождение трофических и ангиогенных факторов.

На сегодняшний день стволовые клетки ткани пуповины являются единственными МСК, которые использовались в клинических исследованиях. Исследование первой фазы, проведенное в Университете Дьюка (NCT03635450), показало, что внутривенное введение этих клеток безопасно для пациентов с гипоксически-ишемическим мозгом. травмы при введении в 1 или 2 дозы и через 48 часов или 2 месяца .

Мезенхимальные стволовые клетки из пуповинной крови

Пуповинная кровь является еще одним источником МСК. Эти мультипотентные клетки дифференцируются в клетки мезодермального, эндодермального или эктодермального происхождения; последний тип актуален для гипоксии-ишемии.Во всех исследованиях это лечение приводило к восстановлению двигательных и когнитивных функций за счет уменьшения поражения объем и сохранение выживаемости нейронов, снижение уровня маркеров микроглиоза и астроглиоза.Кроме того, в отличие от МСК из ткани пуповины, эти исследования показывают, что большее количество МСК дифференцируются в астроциты и микроглию, что также может способствовать нейропротекторному эффекту этого лечения.Также сообщалось, что терапия стволовыми клетками в сочетании с гипотермией достигает лучших результатов, чем любой из методов лечения по отдельности, независимо от времени начала лечения. Эти результаты показывают, что гипотермия может усиливать нейропротекторный эффект терапии стволовыми клетками и увеличивать период окна.

Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга

Терапия МСК, полученных из костного мозга, была одним из наиболее часто используемых подходов. Однако она больше не используется из-за сложности и низкого выхода этих клеток. В любом случае исследования с МСК костномозгового происхождения предоставили надежные доказательства нейропротекторной способности этих клеток и их влияния на гипоксически-ишемическое повреждение.

Эндотелиальные клетки-предшественники

Другой подход к клеточной терапии использует эндотелиальные клетки-предшественники из периферической крови или костного мозга. Помимо многих других свойств, эндотелиальные клетки-предшественники экспрессируют CD34, CD133 и рецептор фактора роста эндотелия сосудов.Эти маркеры могут играть фундаментальную роль, поскольку они дифференциально экспрессируют микроРНК, которые участвуют в предотвращении апоптоза, ремоделировании цитоскелета, дифференцировке во множество клеточных линий и стимулировании неоваскуляризации; это важно для лечения гипоксически-ишемического повреждения головного мозга.

Однократное введение клеток привело к восстановлению моторики, отчасти благодаря высвобождению таких васкулогенных факторов, как предшественник фибропеллина-2, фактор роста эндотелия сосудов и инсулиноподобный фактор роста это способствует созреванию и пролиферации клеток и регулирует мозговой кровоток.

Нейральные стволовые клетки

После ишемического события мозг способствует высвобождению нейрональных и глиальных предшественников, чтобы компенсировать потерю и дисфункцию нейронов и аксонов. Эту функцию выполняют нейральные стволовые клетки; эти самообновляющиеся мультипотентные клетки способны дифференцироваться во множество клеточных линий, включая нейроны, астроциты и олигодендроциты.

Введение нейральных стволовых клеток уменьшало нейровоспаление  и способствовало миелинизации и созреванию олигодендроглиальные клетки-предшественники. Это, в свою очередь, способствовало синаптической пластичности и росту аксонов, стабилизировало проницаемость гематоэнцефалического барьера и в конечном итоге уменьшало апоптоз и объем поражения в острой и подострой фазе, потерю ткани головного мозга. в хронической фазе и двигательной дисфункции.

 При интратекальном введении экзогенных нейральных стволовых клеток метод представляет собой потенциальный метод лечения для предотвращения гипоксически-ишемического повреждения головного мозга.

Заключение

Гипоксически-ишемическая травма головного мозга является одной из основных причин ишемических и диффузных изменений головного мозга — наиболее частого и тяжелого двигательного нарушения . характеризуется повышенной эксайтотоксичностью, окислительным стрессом и воспалением, которые в конечном итоге вызывают поражение коры головного мозга и белого вещества. Терапия стволовыми клетками может открыть новые возможности для лечения широкого спектра заболеваний. Это лечение уменьшает воспаление и окислительный стресс и способствует выживанию, созреванию и дифференцировке клеток, что в конечном итоге приводит к восстановлению двигательной функции. Хотя в большинстве клинических испытаний использовались стволовые клетки пуповинной крови, некоторые испытания также проводились с МСК и нервными стволовыми клетками, что продемонстрировало их безопасность на людях. Кроме того, было обнаружено, что терапия стволовыми клетками усиливает терапевтический эффект параллельного лечения. Эти результаты позволяют предположить, что терапия стволовыми клетками может представлять собой эффективную стратегию снижения тяжести и частоты возникновения  гипоксически-ишемическмх повреждений головного мозга.

Консультация по тел: +380972524876 или info@bioage.com.ua