Как хочется максимально быстро и качественно получить лечение при любых типах болезни печени, особенно если ситуация запущена и требует немедленного лечения.

Сегодня мы расскажем о терапии , которая занимает всего 3 дня и способна восстановить повреждения печени.

Многие клинические испытания стволовых клеток при заболеваниях печени показали, что стволовые клетки могут быть потенциальным терапевтическим подходом. В этом обзоре будут обобщены опубликованные клинические испытания стволовых клеток для лечения гепатоза/фиброза/цирроза печени и представлен последний обзор различных источников клеток, доз клеток и методов ввода.

Заболевания печени ежегодно вызывают около двух миллионов смертей во всем мире, что составляет 3,5% всех ежегодных смертей, из которых один миллион умирает от осложнений цирроза печени . Цирроз печени является 11-й по частоте причиной смерти в мире, и число и доля глобальных смертей по этой причине будут продолжать расти в будущем. Хронические заболевания печени обычно делятся на четыре стадии в зависимости от степени тяжести: —

(1) воспаление;

(2) фиброз печени;

(3) цирроз печени;

(4) терминальная стадия заболевания печени или рак печени .

Часто это последовательный процесс, при котором функция печени прогрессирующего цирроза  необратимо нарушена; единственным радикальным методом лечения является ортотропная трансплантация печени . На повестке дня стоит вопрос о поиске новых терапевтических стратегий из-за основных ограничений пересадки, таких как иммунное отторжение, неблагоприятные послеоперационные осложнения, нехватка органов и т. д.

С тех пор клеточная терапия хронических заболеваний печени быстро развивалась. Стволовые клетки считаются идеальным источником для лечения метаболических заболеваний печени и начали применяться в клинической практике уже давно. В настоящее время доказательства того, что стволовые клетки эффективны для лечения фиброза и цирроза печени в клинических испытаниях фазы I и II, привлекли повышенное внимание в надежде, что терапия стволовыми клетками может обратить вспять фиброз и цирроз печени. Из-за этических проблем выделения и применения первичных стволовых клеток человека количество клинических испытаний с использованием стволовых клеток для лечения фиброза и цирроза печени ограничено. За последние несколько десятилетий в литературе широко сообщалось об эффективности, осуществимости и безопасности терапии стволовыми клетками на моделях.

Как действуют стволовые клетки:

Механизм действия донорских стволовых клеток/клеток-предшественников ранее сводился к двум основным путям: (1) дифференцировка в функциональные клетки для замены поврежденных клеток; (2) производство биоактивных факторов, которые усиливают пролиферацию или созревание собственных клеток-предшественников, находящихся в тканях пациента, и иммунорегуляторных факторов, которые модулируют прогрессирование воспаления. Кроме того, сообщалось, что при фиброзных заболеваниях медиаторы ремоделирования внеклеточного матрикса , секретируемые стволовыми клетками, такие как матриксная металлопротеиназа и тканевой ингибитор металлопротеиназы , способствуют обращению фиброза. По сравнению с традиционными вариантами лечения, терапия на основе стволовых клеток менее инвазивна для пациентов, чем хирургические методы, и сопряжена с низким риском иммунного ответа.

Какие стволовые клетки обычно вводят :

Было проведено более 160 клинических испытаний с использованием стволовых клеток для лечения заболеваний печени, включая терминальную стадию заболевания печени, рак печени, были зарегистрированы фиброз и цирроз, из которых 75 испытаний (47%) были посвящены циррозу или фиброзу печени В этих 75 случаях большинство исследований было сосредоточено на фазе I/II (36%).

Для клеточной терапии особое значение имеют следующие факторы: тип клеток, количество клеток и способ введения.

Источники клеток, используемые для лечения фиброза или цирроза печени, разнообразны, наиболее широко используемыми являются мезенхимальные стволовые клетки (МСК) (73%) .. Более того, мета-анализы показывают, что стволовые клетки, полученные из пуповины и костного мозга, более эффективны, чем клетки, полученные из других источников, а также лучшее улучшение в модели оценки терминальной стадии заболевания печени , уровней альбумина , аланинаминотрансферазы  и общего билирубина наблюдались именно в этих группах. Это может быть связано с различиями в адгезивных и миграционных или хоуминговых свойствах МСК, выделенных из разных тканей. Оба свойства влияют на судьбу клеток, введенных в кровоток, и на способность клеток способствовать восстановлению и иммунной регуляции в месте повреждения. Эти клетки прилипают и мигрируют из потока быстрее, чем другие  с точки зрения кинетики распространения , они имеют повышенную выживаемость клеток, а также превосходную регуляцию про/противовоспалительного ответа .Также были исследования трансплантация МСК, которые  усиливала приживление гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), они продемонстрировали, что совместная трансплантация ГСК с МСК увеличивала скорость замещения реципиентных гепатоцитов клетками донорского происхождения и уменьшала фиброз печени. Учитывая практический опыт, установлено, что  инфузия МСК после трансплантации ГСК может быть более предпочтительной, чем однократная доза котрансплантации МСК с ГСК.

Какое количество стволовых клеток нужно вводить:

Для лечения требуется количество клеток 1 × 10:6 или более. Доза клеток зависит от массы тела пациента, клинической ситуации, пути введения и типа клеток. При циррозе или недостаточности печени трансплантация гепатоцитов направлена ​​на обеспечение функциональной паренхиматозной поддержки поврежденной массы, что способствует восстановлению печени. Основываясь на этой концепции, количество клеток составляет примерно 10–15% от теоретической массы печени, что выше, чем при метаболических нарушениях печени . Максимальное количество вводимых клеток составляет не более 5% (приблизительно 1 × 10:11 гепатоцитов) паренхимы печени. Терапевтические эффекты интервальных и повторных инъекций, например два раза в неделю, кажутся более стабильными и значительными; однако однократная и адекватная инъекция более эффективна .Пути клеточной терапии в настоящее время делятся на две категории: инфузия суспензии стволовых клеток или трансплантация продукта стволовых клеток, модифицированного с помощью биоинженерии.

Помимо деталей клинических испытаний, безопасность и эффективность клеточной терапии являются наиболее важными. Стволовые клетки добились удивительного прогресса в клинических испытаниях для лечения цирроза или фиброза печени. Общими показателями, доступными для оценки эффективности стволовых клеток, являются уровень ALB в сыворотке, билирубин в сыворотке, оценка Чайлд-Пью и оценка MELD.

Какие стволовые клетки использует клиника и почему:

Мезенхимальные стволовые клетки

МСК являются наиболее широко применяемым типом стволовых клеток и могут быть получены из любой взрослой или перинатальной ткани.

Мезенхимальные стволовые клетки пуповины

UCMSC можно получить из желе Вартона и пуповинной крови. Существует два основных метода получения клеток: ферментативное расщепление и метод эксплантатов. UCMSC должны быть подготовлены в соответствии с утвержденной надлежащей производственной практикой .

UCMSC способствуют восстановлению печени и улучшают регенеративную нишу за счет секреции фактора роста гепатоцитов и увеличения экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток  и белка Est-1 p42 в печени , поврежденных тиоацетамидом . Более того, UCMSCs также продемонстрировали превосходную иммуносупрессивную способность с высокой активностью при заболевания печени . Кроме того, трансплантация UCMSC ингибирует активацию звездчатых клеток печени за счет активации микроРНК-455-3p для обеспечения молчания p21-активируемой киназы-2 ].

Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга

BMMSC выделяют из мононуклеарных клеток костного мозга (BMMNC). BMMNC высевают в колбу для культивирования, а затем удаляют неприлипшие клетки, в результате чего образуются колонизированные BMMSC .Микрокапсулированные BMMSC, привитые в поврежденную ткань, обладают защитным эффектом, так как антиапоптотический интерлейкин (IL)-6, белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-2 , и противовоспалительный антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra) высвобождаются цитокины . Кроме того, специфичный для печени ECM индуцировал BMMSCs, трансдифференцированные в печеночную линию, и обращал фиброз печени, заменяя паренхиматозные клетки печени .

Гепатоцитоподобные клетки

Различные стволовые клетки продемонстрировали способность к печеночной дифференцировке in vivo, поэтому гепатоцитоподобные клетки также использовались в клинической практике для лечения фиброза печени или цирроза. Тем не менее, MSCs, клетки, происходящие из мезодермы, ожидают своей способности дифференцироваться в зрелые гепатоциты вдоль энтодермы.

Безопасные и гомогенные гепатоциты в основном получают путем добавления цитокинов, что имитирует процесс эмбрионального развития печени клеток в среде, дополненной факторами роста, необходимыми для развития печени

Исследователи сравнили лечебный эффект группы, получавшей МСК, и группы, получавшей гепатоциты по отдельности; функция печени улучшилась в обеих группах, но МСК показали лучшие результаты по некоторым параметрам .Это может способствовать тому факту, чтогепатоциты, происходящие из МСК, часто ограничены и функционально отличаются от первичных гепатоцитов.

Механизмы регенерации печени с помощью стволовых клеток:

Развитие фиброза печени представляет собой процесс заживления ран, в который вовлечены критические события, такие как гибель гепатоцитов, инфильтрация иммунных клеток, повреждение печени, активация миофибробластов и избыточное отложение внеклеточного матрикса.

Механизмы, с помощью которых стволовые клетки способствуют регенерации печени, можно разделить на три аспекта:

• миграция стволовых клеток в печень и трансдифференцировка в гепатоциты
• секреция цитокинов, связанных с ангиогенезом, для стимулирования неоваскуляризации, синергически усиливающая регенерацию печени,
• активация пролиферативных сигнальных путей в организме хозяина. эндогенные гепатоциты, наиболее жизнеспособные из них.

 

Устойчивость к поражению печени

Фиброз печени подвергается хроническому повреждению в течение длительного периода, множество молекул, таких как провоспалительные факторы, продукты окислительного стресса, медиаторы апоптоза и другие цитокины, могут влиять на его прогрессирование. Трансплантация МСК оказывает противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие.

Противовоспалительное средство

Трансплантация МСК значительно снижает уровень провоспалительных факторов TNF-α, интерферона-γ (IFN-γ), IL-6, IL-1β, TGF-β1 и IL-4 в печени путем подавления чрезмерно активированного IFN-γ. сигнальные пути γ/Stat1 и IL-6/Stat3. TGF-β1, секретируемый макрофагами печени, является основной молекулой для активации звездчатых клеток печени

Антиоксидант

Окислительное фосфорилирование и перекисное окисление липосом в звездчатых клетках печени и макрофагах продуцируют большое количество НАДФН-оксидаз (NOX), которые являются одним из компонентов, опосредующих активные формы кислорода , активные формы азота , регулирующие пролиферацию и провоспалительные процессы. Трансплантаты UCMSC снижают содержание малонового диальдегида , основного продукта перекисного окисления липидов в митохондриях, путем секреции антиоксидантных ферментов.Он также восстанавливает нормальную функцию митохондрий , уменьшает высвобождение медиаторов окислительного стресса, индуцируя антиоксидантные ответы ,играет важную роль в поддержании структурной целостности и функциональной стабильности

Антиапоптотический

Экзосомы, происходящие из BMMSC , могут поглощаться гепатоцитами и проникать в цитоплазму. Лечение снижало апоптоз гепатоцитов за счет продукции защитных аутофагосом в клетках печени.

Подавление активности миофибробластов

Появление миофибробластов в печени тесно связано с фиброзом. Блокирование миофибробластов является ключевой целью лечения фиброза.

TGF-β считается одним из наиболее важных сигналов, участвующих в активации звездчатых клеток. Параллельно со снижением отложений ECM, MSC также могут способствовать перестройке ECM для улучшения фиброза. МСК восстанавливают установленный фиброз путем восстановления мРНК интегрина, который действует как мостик между различными внеклеточными компонентами, такими как фибронектин, фибриноген, ламинин и внутриклеточный актин, опосредуя архитектуру и адгезию внеклеточного матрикса [

Внеклеточные везикулы (EVs) представляют собой везикулы, которые образуются после прорастания клеточных грузов. ЭВ имеют сходные трофические и модулирующие

Каждому пациенту обязательно просчитывается индивидуальные дозы и типы стволовых клеток, которые ему необходимы при текущей форме поражения печени.

Более подробно по тел: +380972524876