Нейродегенеративные заболевания характеризуются нейродегенеративными изменениями или апоптозом нейронов, вовлеченных в сети, что приводит к стойкому параличу и потере чувствительности ниже места повреждения. Заместительная клеточная терапия послужила основой для разработки потенциально мощных новых терапевтических стратегий для широкого спектра неврологических заболеваний человека. В последние годы нейроны и глиальные клетки были успешно получены из стволовых клеток, и исследователи предприняли активные усилия по разработке методов лечения трансплантацией головного мозга на основе стволовых клеток. Мы рассматриваем здесь известные ранее опубликованные исследования с использованием клеток на основе стволовых клеток для нейродегенеративных заболеваний и обсуждаем будущие перспективы терапии стволовыми клетками неврологических расстройств в клинических условиях.

Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона (БП), инсульт, болезнь Хантингтона (БГ) и боковой амиотрофический склероз (БАС), характеризуются нейродегенеративными изменениями или апоптозом нейронов, вовлеченных в сети, что приводит к перманентному параличу и потере чувствительности ниже локализации травмы К сожалению, до сих пор не разработано успешного лечения нейродегенеративных заболеваний. Заместительная клеточная терапия и перенос генов в больной или поврежденный мозг послужили основой для разработки потенциально мощных новых терапевтических стратегий для широкого спектра неврологических заболеваний человека. Стволовые клетки способны восстанавливать поврежденную нервную ткань путем замены поврежденных клеток, нейропротекции или создания среды, способствующей регенерации эндогенными клетками . Трансплантация стволовых клеток может обеспечить эффективное лечение благодаря самообновляющейся и мультипотенциальной природе этих клеток, включая доставку терапевтических факторов для обеспечения трофической поддержки или отсутствующих генных продуктов, мобилизацию эндогенных стволовых клеток и замену утраченных или дисфункциональных клеток.

Стволовые клетки и нейродегенеративные заболевания

Здесь мы рассматриваем научную основу терапии стволовыми клетками и обсуждаем ее перспективы при болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе, инсульте и травмах спинного мозга. При каждом из этих нейродегенеративных заболеваний мы описываем способы использования стволовых клеток для лечения этих состояний, обсуждая перспективы и протоколы преобразования результатов лабораторных исследований в клинически полезные методы лечения.

Стволовые клетки и болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции и снижением уровня дофамина в полосатом теле.Это приводит к нарушению обработки информации в базальных ганглиях . Основными симптомами являются ригидность, плохая подвижность, тремор и постуральная нестабильность . Современные методы лечения сосредоточены на пероральном введении леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов, а также на глубокой стимуляции мозга в субталамическом ядре  Хотя фармакологическое лечение эффективно для некоторых симптомов, оно имеет некоторые ограничения, поскольку его эффективность со временем снижается и развиваются побочные эффекты . Таким образом, альтернативным подходом к восстановлению поврежденной дофаминовой системы является трансплантация дофаминсинтезирующих клеток. Стволовые клетки человека могут стать источником клеток для лечения болезни Паркинсона.

Исследования показывают, что стволовые клетки, способны вызывать нейропротекторные и нейрорегенеративные эффекты после трансплантации . Клинические испытания трансплантации DA-нейронов  показали, что замена клеток может привести к значительному и длительному улучшению у некоторых пациентов .

Влияние факторов роста  в стволовых клетках способствовали  лучшему выживанию нейронов, разветвлению аксонов и интеграции с клетками-хозяевами, что приводило к долгосрочному функциональному восстановлению .

Стволовые клетки и болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона — это фатальное трудноизлечимое заболевание, вызванное полиглутаматной экспансией белка хантингтина .Нейрональная дисфункция и дегенерация способствуют прогрессирующим физиологическим, моторным, когнитивным и эмоциональным нарушениям, характерным для этой болезни. Одной из стратегий терапии  является усиление нейрогенез.Терапия стволовыми клетками направлена ​​на восстановление или сохранение функции мозга путем замены и защиты нейронов полосатого тела. В настоящее время использование стволовых клеток для доставки трофических факторов и нейропротекции для предотвращения прогрессирования заболевания кажется более достижимой клинической целью при болезни Гентингтона, чем замена нейронов.

Исследование показало, что МСК могут влиять на эндогенные клетки ,увеличивая пролиферацию клеток, дифференцировку нейронов и рекрутирование нейронных клеток, а также имплантация МСК может предотвращать атрофию стриарного тела, связанную с болезнью. Кроме того, недавно было обнаружено, что стволовые клетки, имплантированные в мозг , уменьшают двигательные нарушения за счет трофических механизмов .

Стволовые клетки и болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера характеризуется потерей нейронов и синапсов по всему мозгу, включая базальную холинергическую систему переднего мозга, миндалевидное тело, гиппокамп и несколько областей коры .Хотя при этом заболевании массивная потеря нейронов происходит только в очень немногих структурах мозга, таких как гиппокмпальные области СА1 и СА2, энторинальная кора и голубое пятно, патологические изменения и снижение метаболизма нейронов затрагивают большие участки мозга. Современные методы лечения, такие как лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы для усиления холинергической функции, обеспечивают лишь частичное и временное облегчение симптомов . Патологические изменения, наблюдаемые при болезни Альцгеймера представляют собой крайне проблематичную ситуацию для замены клеток. Данные показывают, что нейральные стволовые клетки высвобождают диффундирующие факторы, которые могут улучшить выживаемость стареющих и дегенерирующих нейронов в мозге человека.

Поскольку стволовые клетки могут быть генетически модифицированы для переноса новых генов и обладают высокой миграционной способностью после трансплантации мозга, их можно использовать вместо фибробластов, которые известны своей неподвижностью после трансплантации, для доставки фактора роста нервов (NGF) для предотвращения дегенерации базальных клеток. холинергические нейроны переднего мозга .

 Стволовые клетки и боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз — это нейродегенеративное заболевание, возникающее у взрослых, характеризующееся дегенерацией и потерей моторных нейронов в коре головного мозга, стволе головного мозга и спинном мозге, что приводит к летальному параличу . Терапия стволовыми клетками может восстановить или сохранить функцию как верхних, так и нижних двигательных нейронов, а новые нейроны могут быть интегрированы в существующие нервные цепи.

Недавние исследования показали, что можно генерировать двигательные нейроны в культуре из стволовых клеток. В то время как замена нейронов у пациентов с БАС кажется отдаленной целью, использование стволовых клеток для предотвращения гибели двигательных нейронов является более реалистичным и краткосрочным клиническим подходом. Эта перспектива подтверждается исследованиями, показывающими, что стволовые клетки, доставленные в спинномозговую жидкость с повреждением двигательных нейронов, могут мигрировать в спинной мозг и индуцировать двигательное восстановление, вероятно, посредством нейропротекции . Эффективность этого подхода может быть повышена путем генетической модификации стволовых клеток для секреции молекул, способствующих выживанию двигательных нейронов.

Недавний прорыв в исследованиях стволовых клеток, тем не менее, может открыть возможности для нейроимплантации и заместительной клеточной терапии у пациентов с БАС. Ким и др. показали, что интратекальная инъекция с оптимизированным количеством клеток может быть потенциальным путем терапии стволовыми клетками у пациентов с БАС. Они изучили, что при этой дозе 1 × 106 среднее количество двигательных нейронов было значительно выше, чем у других.Кроме того, исследования показали, что успешная терапия стволовыми клетками при БАС, вероятно, потребует сочетания этих клеток с другими препаратами или методами лечения, такими как антиоксиданты и/или трофические молекулы.

Стволовые клетки и инсульт

Как только повреждение от инсульта достигает максимального значения, мало что можно сделать для восстановления преморбидной функции. В дополнение к терапии, направленной на улучшение мозгового кровотока, все большее внимание уделяется нейропротекторным стратегиям. В последнее время внимание было сосредоточено на восстановлении функции мозга с помощью трансплантации  стволовых клеток  Аутологичные соматические стволовые клетки являются очень привлекательным источником, и нет никаких этических проблем, и отторжение трансплантата не является проблемой. Однако неясно, могут ли соматические клетки быть достаточно пластичными и их можно безопасно индуцировать к нейральной судьбе.

Недавнее исследование показало, что у людей с ишемическим инфарктом интрацеребральная имплантация нейронов, происходящих из NT2 тератокарциномы человека, привела к функциональному улучшению. в миграции новых нейронов к ишемическому очагу . Другие исследования показали, что предшественники ES-клеток , трансплантированные в мозг после инсульта, дифференцировались в различные типы нейронов и глиальных клеток, восстанавливали связи с областями-мишенями и приводили к улучшению двигательной функции .В настоящем сообщении обсуждается возможная терапевтическая стратегия трансплантации стволовых клеток при инсульте. Трансплантированные МСК человека мигрировали в место поражения и дифференцировались в нейроны и астроциты, а через три-двенадцать недель после трансплантации у трансплантированных наблюдалось функциональное улучшение по сравнению с контрольной группой без трансплантации в тестах с вращающимся стержнем и переворачиванием. В течение нескольких месяцев после инсульта клетки могут генерировать новые нейроны полосатого тела, которые мигрируют к месту повреждения

Стволовые клетки и повреждение спинного мозга

Травма спинного мозга  неизменно приводит к потере нейронов и дегенерации аксонов в месте поражения, что приводит к необратимому параличу и потере чувствительности ниже места повреждения. Это прерывает восходящие и нисходящие пути аксонов и вызывает потерю нейронов и глии, воспаление и демиелинизацию .

Доклинические исследования, проведенные  с травмой спинного мозга, показали, что трансплантированные МСК в поврежденном спинном мозге выживают, мигрируют в ткани и приводят к регенерации аксонов и восстановлению двигательной функции . Лечение МСК оказало положительное влияние на поведенческие исходы и гистопатологическую оценку после травмы спинного мозга. Лекарства нет, а наиболее распространенное в настоящее время лечение высокими дозами метилпреднизолона имеет сомнительную ценность. Трансплантация стволовых клеток в поврежденный спинной мозг может привести к функциональным преимуществам, в основном за счет секреции трофического фактора или ремиелинизации уцелевших аксонов. Недавнее исследование показало, что клетки NS человека, имплантированные в поврежденный спинной мозг , генерируют новые нейроны и олигодендроциты, что приводит к восстановлению двигательной активности.

Кроме того, обнаружили, что МСК, доставленные с помощью люмбальной пункции , достигали тканей ушибленного спинного мозга и оказывали значительный положительный эффект, уменьшая размер кисты и повреждения . Астроцитарная дифференцировка и аберрантное прорастание аксонов после имплантации в поврежденный спинной мозг  могут вызывать гиперчувствительность к стимулам

Выводы

В этом обзоре обсуждались основные вопросы, связанные с терапией стволовыми клетками путем трансплантации при нейродегенеративных заболеваниях. Стволовые клетки из различных источников продемонстрировали эффективность в улучшении двигательной функции после нейродегенеративных заболеваний в клинических испытаниях. Клеточная терапия при нейродегенеративных заболеваниях предназначена для защиты популяций нейронов, восприимчивых к заболеванию, и замены дисфункциональных или умирающих нейронов. Использование как стволовых клеток, так и терапии на основе факторов роста, хотя и находится на начальных стадиях,  внесет свой вклад в будущие клинические стратегии, включая, помимо прочего, подходы нейропротекции и замены нейронов.